-生物产业技术
对我国酶制剂产业发展的思考

张启先
酶的利用已有几千年的历史。在古代,人们在酿造,鞣革和奶酪的制造中,就自觉和不自觉地利用酶来制造和加工产品。1897年,Buchner 发现了蔗糖转化酶的转化作用,最终使糖生产出酒精。至今已过去了一个多世纪。20世纪40年代,日本第一个实现了α–淀粉酶的工业化生产。中国的第一个酶制剂厂是1965年在无锡建立的无锡酶制剂厂。中国科学院微生物研究所也几乎于同时代建立了我国第一个专业化的酶工程研究室。半个世纪来,我国的酶制剂产业从无到有,由小到大,迅速发展。产量从当初的几百吨,发展到现在的近80万吨,品种从当初只有一种淀粉酶,到现在二十几个品种,应用领域也从当初的淀粉和纺织等少数领域,发展到现在涉及食品工业、饲料工业、纺织工业、造纸工业、皮革工业、医药工业、洗涤剂工业、化工工业、酿造工业、环保工业、淀粉糖工业等十几个行业。
酶工程领域的研究开发也蓬勃发展。酶源的开拓,从微生物来源,发展到植物和动物;为提高酶产量和酶性能的基因改造,酶的结构修饰,抗体酶、核酶、人工合成酶等方面的研究也达到接近工业化利用的程度;为提高酶的利用效率和降低酶的使用成本而进行的固定化酶和固定化细胞的研究开发工作已在工业规模中广泛使用,并卓有成效。酶从水相反应向有机相反应的应用开发,也已在制药行业、化工行业得到应用,使原来难以实现过程成为现实。不但简化了工艺,也大大提高了效率,使产品生产成本大大降低。
所有这些都证明,我国的酶制剂产业近几十年来取得了很大的发展,我国酶工程研究有了长足的进展,为我国的酶制剂产业的发展做出了很大的贡献,功不可没。但是,我们也应该清醒地看到,我国的酶制剂产业和酶工程研究与国际水平相比,还有很大差距,有许多问题值得思考。只有知己知彼,找出差距,才能拿出措施,迎头赶上,乃至超越。
下面,想从产业的角度,对我国酶工程的研究开发和酶制剂产业的发展谈一些看法和建议。
一、从我国酶制剂产业的现实出发,调整酶产业的发展思路
我国酶制剂产业的起步至今已有半个多世纪,但至今的现实依然是,小而散。企业多达百余家,小的只有几千吨,多的也只有几万吨(标酶),市场份额只占世界市场的10%左右,按中国方法统计的所谓“标酶”产量也不足80万吨。而像诺维信这样的世界级酶制剂企业,一个企业的市场份额就占世界市场的47%左右,丹尼斯科公司也占世界酶制剂市场的21%左右,后起之秀的帝斯曼公司,在不长的时间内,其销售就占世界市场的6%左右。相比而言,我国的酶制剂产量的总量在世界市场的份额还远远低于国外一家企业的市场份额。这就是我国酶制剂产业面对的现实(见表1)。
表1 国内外酶制剂产业状况综合比较(2010年)

比较项目
中国
海外
生产企业数
50余家
50余家
市场份额
10%左右
90%左右
年销售额
3.5亿美元左右
35.7亿美元
商品酶制剂品种
26种
600多种
最大单个企业年销售额
6000万美元左右
17亿美元左右
应用领域
5~6个
12个
主要品种生产水平
高(约高1倍或以上)
GMO高水平生产菌使用率
极少数品种
酶种使用率60-80%
企业研发投入(占销售额)
4.5%
10%~14%

 
如何改变这种状况,笔者认为,首先要改变我国酶制剂产业的发展思路。要立足于做大,做强,做好。尽快改变目前小而散的现状。从做大的角度来说,希望我国的政府有关部门和产业协会,选择有较好基础,具有一定规模的酶制剂生产企业,以企业为主体,积极引进资金。政府搭台,企业唱戏,采取重组、并购等多种方式,政、金、产、学、研相互动的模式,构建几个像柠檬酸、氨基酸、维生素C等领域在世界上具有举足轻重的酶制剂企业。在中国目前的情势下,要做到这一点,并不是难事,就差有心人。
在做大的同时,要做强。大而不强,在世界酶制剂产业之林中,仍缺乏竞争力,这种“大”也是维持不了的。这是我国酶制剂产业发展的历史教训。我国酶制剂产业起步不比国外晚,主要酶制剂品种的应用也比较早,市场也有相当的规模。为什么后来与国外的差距会越拉越大呢?除了没有做大外,另一个主要原因就是因为我们没有做强。早期,我国大部分酶制剂企业诞生于传统发酵行业,建立初期,就有点儿“先天不足”,缺乏研发力量和条件。企业发展了,研发投入没有跟上,一般也只占销售额的1%~2%,有的甚至更少,最近二年也不到5%,全行业科研投入不足1亿元人民币。相比而言,国外企业的研发投入一般占销售额的10%左右。2010年,诺维信的研发投入达2.5亿美元,占销售额的14%。日本天野酶制剂公司研发投入近2500万美元。均远远高于我国全行业研发投入。我国的低研发投入,加速了我国企业技术基础变弱,对科研单位研发的成果的消化吸收能力弱。而我国的研发部门,对国内产业部门的需求又了解不够,产学研脱节,需要的技术买不到,科研单位出了成果又不知往哪儿转化。这就使我国酶制剂产业的发展后发薄力,后天失调。
要改变目前的状况,要使酶制剂产业做强,必须要搞好产学研的紧密结合,是真心实意的,卓有成效的。不要做秀,也不能做秀。对此,笔者建议,由科技部、国家发展改革委牵头,组织中国科学院,相关的科研院所,高等院校及产业部门,选择符合当前我国生物产业发展,如绿色生物产业等领域所迫切需要的重要酶制剂系列品种,聚集有发展潜力,且基础较好的企业,建立若干个酶工程技术研发中心。以企业为主体投入,国家、企业和风投资金各拿一部分,争取在不太长的时间内,将我国现有的主打产品能上新台阶,在数量、质量和成本上能具有竞争力。笔者坚信,我们一定能够把我国酶制剂产业做大,做强,改变目前一个大国的酶制剂市场份额顶不上国外一个企业的不正常局面。
二、 调整酶制剂产业的产品结构,使我国酶制剂产业健康发展
酶制剂产业的产品应用涉及到诸多行业。如食品行业、饲料行业、医药行业、纺织行业、造纸行业、制革行业、洗涤剂行业、化工行业、酿酒行业、环保行业、试剂行业等。据有关部门发布的《2011-2015年生物技术行业投资分析和前景预测报告》中显示,今后五年将有64%的重点领域以及20%的优先主题都涉及酶催化技术的应用。在世界上已在工业上使用的酶种将近60余种,诺维信公司至今已开发22大类,600多种产品,涉及12大领域的应用。据行业统计,我国生产的主要酶制剂品种,只有糖化酶、淀粉酶、纤维素酶、蛋白酶、植酸酶、木聚糖酶、果胶酶、饲用聚合酶、啤酒复合酶等九大酶系列,其中,主要集中在淀粉酶、糖化酶、蛋白酶、植酸酶等少数品种中,约占我国酶制剂产品市场销售的90%以上。而且,我国一半以上的酶制剂企业,产品相对单一,且重复率高。应用领域也主要集中在食品工业用酶,约占85%左右。其他领域,即使在国内,市场也大部分被国外酶制剂产品所占有。
针对这样的背景,调整我国酶制剂产品结构也是迫在眉睫。产品结构调整要从我国产业的实际出发,从以下几方面着手。首先,搞好现有产品的升级换代。如,糖化酶和淀粉酶等我国主要产品,要尽快提高发酵水平,降低生产成本,改进产品质量,符合国内外应用和安全的需要,增加产品剂型,满足国内外多方面的应用需求,以增强竞争力。其次,要在新领域,特种领域开发新品种。中国酶制剂除继续加强在食品领域,饲料领域的应用开发外,将侧重在生物漂白、生物制浆、生物制革、生物脱硫等旨在清洁生产、节能、降耗、减排等领域的应用开发。这些领域涉及的酶品种相对多样,达数十种,几乎涉及酶学分类中的六大酶类,除水解酶外,还有氧化还原酶、异构酶、转移酶等。再则,除开发单一酶产品的多用途外,还要重点开发复合酶、多元复合酶,以及与此相配套的特殊使用工艺。只有调整产品结构,使之多样化,我国酶制剂产业才能健康发展,才能可持续发展。为此,笔者对我国酶制剂品种的开发提出以下建议(见表2)。
表2 我国酶制剂产品结构调整方向建议

建议开发的新品种
应用领域和目标
Ⅰ. 单一酶品种
 
Ÿ            高温糖化酶或中性糖化酶
Ÿ            酸性α–淀粉酶
Ÿ            普鲁兰酶(Pulluanase)
Ÿ            真菌淀粉酶
应用于发酵工业,淀粉糖工业,达成目标,具有自主知识产权,能参与国际竞争
Ÿ            海藻糖生成酶(Trehalose synthetase)
Ÿ            蔗糖变位酶(Sucrose mutase)
用于海藻糖制造
 
用于帕拉金糖生产      主要用于功能糖生产,填补国内空白。
Ÿ            高活力纤维素酶
Ÿ            高活力半纤维素酶
Ÿ            木质素降解酶
Ÿ            漆酶(Laccase)
这四种酶均是多酶体系,在以木质素为原料的发酵工业和制糖工业中是必不可少的酶品种,目标要达到工业应用
Ÿ            碱性纤维素酶
Ÿ            碱性木聚糖酶
Ÿ            碱性脂肪酶
用于复合酶制剂的复酶,主要应用于纺织、造纸、制革
. 复合酶制剂品种
 
Ÿ            纺织染整用复合酶
PVA降解酶(Polyvinyl alcohol degrading enzyme)
       角质酶(Cutinase)
       碱性果胶酶
过氧化氢酶
 
在纺织染整中使用,用生物精炼工艺替代化学精炼,达到节能减耗,环境友好。目标是,要制备出有效能的复合制剂
 
Ÿ            制革用复合酶
主要是各式蛋白酶、脂肪酶,和表面活性剂的组合
 
它使用浸水,脱脂,脱毛,软化的全过程,包括浸水复合酶,浸灰酶,脱脂酶,脱毛酶等。旨在开发新酶种,酶法制革新工艺
Ÿ            造纸用复合酶
主要是碱性纤维素酶,碱性半纤维素酶,木质素降解酶系与分散剂,渗透剂的复合
 
用于打浆,脱墨,漂白等工艺中。分别有相应的复合酶
Ÿ            果蔬加工用复合酶
       各种剂型的粥化酶(Macerating enzyme),主要是果胶酶,半纤维素酶,纤维素酶,漆酶,淀粉酶,蛋白酶等的复合
旨在果蔬加工中,提高果蔬出汁率,菌化工艺,降低能耗,提高质量
. 其他酶品种
       医药用酶,化工用酶,临床诊断用酶,等
 
旨在丰富我国相关领域用酶的品种。应根据行业需求,国外发展趋势,选择开发

 
三、搞好应用开发,是我国酶工程研发领域的新课题
酶制剂产业包括生产和应用两个方面。纵观我国的酶制剂企业,基本上是重生产,轻应用开发。我国酶制剂生产企业注重生产,注重产品销售,这无可厚非。但是,如果不重视酶的如何应用,不积极开拓酶的应用领域,久而久之,生产就会迷失方向。就不知道生产什么品种的产品,什么规格的产品才能满足用户的需要。最终老产品就会逐步被淘汰,已有的市场就会拱手让出去。
国外的知名企业,非常注意全方位开发。在注意新品种,新工艺开发的同时,也花大力气进行应用的开发。如诺维信公司,他们有多个研发中心,开发了22个大类,600多个商品酶制剂,应用于12个不同领域,所以它成为了世界酶制剂的龙头企业,市场份额可以占领世界市场的半壁江山。不仅如此,他们有专门的应用开发团队和设施,有和客户合作开发的理念。日本天野酶制剂公司,也有集新酶种,新工艺,新应用开发为一体的研究所,开发出了150多种,应用于多个领域的酶品种。他们既有产品特色,也具高质量的酶品种,甚至,有指导酶具体应用的团队。
我国要借鉴国外的先进经验,改变我国生产企业重生产,轻应用开发的传统意识,同时,要转变我国研究单位只注重新品种开发,而忽视应用开发的惯性思维,建立起我国酶产品应用开发的新体系。我们应借助构建产学研结合的研发中心的良机,建设由生产企业,应用企业,研发机构共同参与的应用开发体系,使研发和生产相结合,生产和应用相结合。研发的产品能及时产业化,生产的产品能很快进入应用领域,进入市场。应用中发现的问题和新的需求能及时反馈到生产企业和研发单位。只有这样,才有可能使我国酶制剂产品有一个健康的市场。就有可能使我国酶制剂产业在激烈竞争的国际市场上占有较大的份额。
应用开发还要注意新剂型的开发。即使是老品种,也应根据不同用途,不同原料,开发出相应的酶产品。如液体型、固体型、颗粒型、粉剂型、微胶囊型、固定化酶、固定化细胞、单一型、复合型、多元复合型等。对于新品种,特别是用于化工行业、环保行业、医药行业等领域的酶制剂,还要根据行业特点,研究出相应的特殊的酶剂型。真正把酶产品变成满足各行各业所需要的酶商品。真正创造出我国酶制剂产品五彩缤纷的世界。
四、 加强酶工程领域自主创新研究,保持我国酶制剂产业可持续发展
我国的酶制剂产业经过了几十年的发展,有一批基础较好,有一定规模的老企业,也有一批近几年发展起来的有特色的后起之秀。我国的酶工程研究领域有多年从事酶学研究的“国家队”,也有新近建立的酶工程研发机构。既有一批经验丰富的老科学家,也有许多在海外历经严格训练,高素质的新兵。有国家“973”计划的创新项目支持,也有与产业化结合较紧的“863”项目的依托,开展酶工程自主创新研究,具备天时、地利、人和的条件。
关键在于真抓实干。针对我国酶制剂产业“青黄不接”的现状,开展有针对性的研究。首先,应打好基础。搞好“组学”研究,利用开发出的各种“组学”研究成果,选择我国量大,面广,已进入国际市场,同时又面临着,或即将面临着知识产权挑战的传统产品,如糖化酶、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶等品种,做到不离不弃,“改朝换代”,搞出“中国牌”的新菌种,新工艺,能使我国的产品大摇大摆地挺进国际市场。其次,研制出一批有自主知识产权,能应用于各行各业的新产品,新工艺,能为我国绿色制造工艺当好先行官。特别是用于以生物质等再生资源为原料的酶品种,如纤维素酶、木聚糖酶、木质素酶等,真正能做到高质优价。使之能进入工业规模的实用阶段。再则,发现和开发特种用酶和专用酶,如化工行业、医药行业等,这些领域对酶的抗逆性或者安全性将有更高或更特殊的要求。有些情况需要对酶进行修饰改造,甚至,需要多学科的交叉作业。
国外在这一领域已经先行一步,这给我们的自主创新,既提供了经验,也增加了难度,但这一步必须要走出去。诺维信公司能拥有5000项专利,杰能科公司能拥有3500项专利。我们中国的研究者和酶制剂企业为什么不能创造奇迹,迎头赶上,甚至超越。因此,真诚地希望我国酶制剂行业,酶工程研究领域的同仁,学者,尤其是年轻一代,能齐心协力,脚踏实地,不畏艰难,百尺竿头。为创造我国酶制剂产业的灿烂明天而做出新贡献。
 

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