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中生:新型疫苗技术平台促生 EV71 疫苗新药

时间:2018-06-19来源:生物产业技术 点击:
1 我国疫苗发展的现状

1796年英国医生琴纳利用牛 痘使人预防天花,天花从不治之 症,到人痘预防,说明接种疫苗 对于预防和控制疾病的发生是一 个有效的途径。在过去的70 年 中,多种疫苗已为人类健康做出 了重要贡献,病毒学和免疫学基 础研究的发展为人类在21世纪征 服病毒性疾病提供了美好前景。 我国是人口大国,也是全球疫苗 产品的最大生产国和使用国,每 年出生婴儿超过1500万,存在着 巨大的儿童免疫接种需求。虽然 我国的疫苗产业在疫苗品种数量 上与发达国家差距较小,但在某 些疫苗品种的产能、关键生产工 艺,以及部分疫苗的质量上与发 达国家还有一定差距。尤其是我 国在许多疫苗品种的研发能力、产能方面严重不足,生产技术急 需提升。

2 中生的发展历程

中生承担着预防、控制、消 灭传染病用生物制品的研制、生 产、供应任务,先后研制生产了 牛痘、霍乱、伤寒、狂犬病疫苗 及白喉抗毒素等制品,并分离出 青霉素菌种,为我国消灭天花, 消除脊髓灰质炎,控制麻疹、白 喉、百日咳、流行性乙型脑炎、 流行性脑髓膜炎、乙型肝炎等传 染病,做出了重要贡献。

中生所属的国药中生生物技 术研究院有限公司(北京生物制 品研究所有限责任公司)主要从 事研发具有自主知识产权的新型 疫苗,研发建立了一批科学化、 现代化、产业化的生物技术平 台,包括哺乳动物细胞大规模培 养技术平台、反向疫苗学技术平 台、新型疫苗佐剂平台、多糖蛋 白结合疫苗技术平台、联合疫苗 和基因工程疫苗平台、治疗性疫 苗技术平台等。

 

作为新型疫苗国家工程研究 中心的实体单位,国药中生生物 技术研究院有限公司的各项设施 建设均以符合中国、欧盟、美国 GMP、GLP及生物安全等标准为 指导原则,集中了多项国际先进 技术和工艺,可承担国家及地方 重大项目的工程化研发及技术支 持。新型疫苗国家工程研究中心 将建设符合欧盟GMP标准的5 条 中试生产单元(含3 个生物安全 二级BSL-2 级区域),包括病毒 活苗生产单元、病毒灭活苗生产 单元、细菌疫苗生产单元、基因 工程生产单元及昆虫细胞生产单元;4 个专业实验室(含2 个生物 安全二级BSL-2 级实验室),包 括病毒实验室、细菌实验室、基 因工程实验室及QC实验室;2 条 分装单元(活苗及灭活苗)、包 装区、实验动物房等配套设施。

3 EV71 疫苗的研发历程及 竞争优势

2008年, 我国EV71( 肠道 病毒71型)疫情严峻,科学技术 部组织紧急立项,拥有雄厚研发 实力和设施的国药中生生物技术 研究院有限公司作为课题牵头单 位进行EV71疫苗的研发。公司 利用先进的疫苗株筛选平台、病 毒大规模培养技术平台、疫苗纯 化工艺技术平台等新型疫苗工程 化技术平台的优势,有力促进了 该疫苗的研发进程。2008 ~ 2010 年完成了临床前研究,形成的关 键技术包括:疫苗生产用毒株筛 选技术、大规模哺乳动物培养技 术、疫苗柱层析纯化技术、用于 疫苗效果评价的EV71感染性动 物模型的建立、EV71疫苗临床研 究评价技术体系。该平台技术拥 有完全自主知识产权,申请并获 得发明专利两项。2010 年12 月23 日获得国家食品药品监督管理局 签发的一类新药临床研究批件, 分别于2011 年5月完成Ⅰ 期、 2011 年11 月完成Ⅱ期临床试验 研究。

2010 年12月中生召开了转 产启动会,国药中生生物技术研 究院有限公司对武汉公司进行了 全套的技术资料转移和技术交 接,按照GMP要求,建立了整套 疫苗质量管理体系,包括文件管 理体系、质量控制体系、验证管 理体系、产品监控体系、质量风 险管理体系、临床试验管理体系 等,并指导武汉公司在符合GMP 要求的生产车间内按照生产规 模(120L)完成了Ⅲ期临床样品 的制备和检定,获得中国食品药 品检定研究院检定合格报告,顺 利用于Ⅲ期临床试验研究。2013 年3月完成Ⅲ期临床试验研究并 进行新药证书和生产文号的申 报,2016 年12 月13日获得新药 证书和生产注册批件,2016 年 12 月29日获得GMP证书。课题 研究期间在Lancet、Hum Vaccin Immunother等杂志发表多篇研究 论文。

EV71灭活疫苗作为新型疫 苗平台的研发成果,获得了国家 1 类新药,具有完全自主知识产 权,具有以下优势。

① 工艺先进。采用目前国际 先进的生物反应器病毒培养、柱 层析纯化工艺,可获得高纯度、 高比活的疫苗原液,产品比活可 达800 以上。

② 剂量科学。采用流行的 EV71 C4基因型毒株作为攻击毒 株建立了具有自主知识产权的 EV71感染小鼠模型及动物保护性 抗体水平研究,并利用该模型及 保护性抗体水平对疫苗保护效果 进行评价,确定了临床拟用疫苗 剂量和剂型。

③ 安全性好。临床前安全性 评价研究结果表明,该疫苗在豚 鼠、小鼠、大鼠、食蟹猴中均表 现出较好的安全性,未见与疫苗 接种相关的副反应,未见抗核抗 体的产生。组织结合试验研究显 示,疫苗免疫后产生的抗EV71 阳性血清与30余种人体组织无特 异性结合,提示该疫苗不会诱导 免疫病理的发生。

④ 工艺稳定、可控、产能 高。产品采用生物反应器进行细胞及病毒培养,这也是国际先进 的疫苗制备工艺,如法国巴斯 德的狂苗、灭活IPV疫苗,GSK 的IPV疫苗等均使用生物反应器 培养模式,工艺稳定,易于扩大 培养规模、提高产能。生物反应 器生产过程全程采用自动系统控 制,培养条件稳定可控、批间差 异小,同时生产过程采用全封闭 的管道系统降低风险。

⑤ 临床方案及结果系统科 学,获得国际认可和好评。一是 严格按照国际药物临床试验研究 规范要求,根据Ⅰ期临床试验研 究结果确定Ⅱ期临床试验方案, 根据Ⅱ期临床试验结果确定Ⅲ期 临床研究剂量。二是在Ⅲ期临床 试验中的疫苗三批一致性研究现 场与受试人群和保护性效果研究 为相同现场与人群,一致性研究 更科学合理。三是试验疫苗对 EV71感染所致手足口病住院病 例保护率为100.00%、对EV71感 染所致手足口病保护率90.93%, 保护效果与被保护疾病症状、程 度相关性符合科学规律,结果真 实可信;四是Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期 临床试验研究方法和结果均已在 国际期刊上公开发表,其中Ⅱ期 和Ⅲ期临床试验研究结果发表在 Lancet上,获得世界同行认可, 有专家在Lancet上专门对该产品 临床研究结果进行了述评。五是 免疫原性及免疫持久性好。该疫 苗免疫后56天、8个月、14个月中 和抗体GMT分别为325.3、187.3、 191.9。

通过项目实施,国药中生生 物技术研究院有限公司进一步 完善了新型疫苗工程化技术平 台的建设,吸引、培养了一批 疫苗专业优秀人才,提高了疫 苗研发生产水平和快速应对突 发性传染病事件能力。


4 中生的理念

中生人背负着为了实现目标 而不遗余力的责任,为了让更多 的疾病远离人类,让更多的生命 享有健康,中生 人将尽最大努力 保证每一只产品的安全、有效, 这也是铭刻在每一位中生人心中 永远不变的唯一选择。