中国生物工程学会会刊     创刊于2005年

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推动生物催化技术发展 加快精细化学品绿色制造产业化进程

——访浙江大学杨立荣教授

时间:2018-05-23来源:未知 点击:

《生物产业技术》 :现代工业生物技术和新型化 工技术的交叉融合为传统加工技术的发展注入了新的活 力而备受关注,那么目前的融合情况如何,现代工业生 物技术又是如何协调资源、环境和行业发展间的关系?

杨立荣:工业生物技术是依托微生物与酶实现 物质的催化与转化的现代加工与制造技术,几乎所 有已知的有机反应类型都能找到相应的生物催化反 应过程。工业生物技术所特有的催化效率高、反应 条件温和、副反应少、选择性高、催化剂无毒可完全 降解、生产安全性高等优势,完美地体现了绿色化原 则,是人类寻求的绿色化学过程。通过现代工业生物 技术和新型化工技术交叉融合和集成,实现化学品的 环境友好的绿色制造,可降低过程的原料、水和能源 消耗,避免或减少副产物的生成和废物排放。这样的 交叉和融合技术是一种全新的绿色制造技术,有助于 促进化学化工行业的可持续发展。 目前,国际上日益关注工业生物技术和新型化工 技术的交叉融合,工业生物技术已成为发达国家的重 要科技与产业发展战略。近年来,前沿技术的突破推 动着工业生物技术的进步,促进国内外石化行业、制 药行业不断实行交叉融合的技术革新,制造方式在向 工业生物技术和新型化工技术的交叉融合实现高效、 节能、降耗、减排的可持续发展新模式转变。随着高 通量生物催化剂筛选技术、生物催化剂改造的合理分 子设计和定向进化技术、现代过程工程技术等领域的 进步,越来越多的新酶或赋予了新功能的酶被发现和 表达,并不断应用于现代化学工业中,极大地推动 了工业生物技术和新型化工技术的交叉融合。这类 技术对于资源和能源相对缺乏,且经济发展又需要 以环境优先的我国来说,具有非常重要的现实意义。

《生物产业技术》:生物催化与生物转化技术介 入精细化学品的研究已成为发达国家的重要科技与产 业发展战略,其在推动我国绿色制造及生物经济的发 展方面取得了哪些进展?

杨立荣:和发达国家一样,我国日益显示出对 生物产业的重视,《“十二五”国家战略性新兴产 业发展规划》将生物产业列入七大战略新兴产业。 2013年国务院发布的《生物产业“十二五”发展规 划》,支持和鼓励大生物产业(包括生物医药、生 物农业、生物制造、生物能源等)的发展。我国在 国家重大基础研究项目(“973”计划)和国家高技 推动生物催化技术发展 加快精细化学品绿色制造产业化进程 ——访浙江大学杨立荣教授 doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.05.007 人物访谈 www.biobusiness.com.cn 2016.05(9月). 生物产业技术 63 术研究发展计划(“863”计划)的支持下,在新生物 催化剂的发现、催化剂改造的方法学、生物系统催化的 理论和方法及重要生物催化体系的催化机理等方面有了突 破性进展;脂肪酶、腈转化酶、氧化还原酶等酶的基础和 应用研究处于国际先进水平,取得了一大批拥有自主知识 产权的研究成果;培养了一批具有较强自主创新能力的学 术研究团队和产业化队伍;工业生物技术应用于大宗化学 品和精细化学品的规模化生产已有许多成功实例。 近年来,我国生物制造产业规模快速增长,生物 发酵制品、生物基精细化学品以及生物基材料等产品 的产量和产值快速增加,目前从事生物制造的相关企 业有5000多家,总产值规模约15 000亿元,现代生物 制造超过4000亿元。除2014年之外,近10年来的年复 合增长率都超过两位数,总体产业规模居世界第一。 “十二五”期间,生物技术在发酵、化工、制药、纺 织、造纸、饲料等行业的应用,实现了污染物产生量 减少15%、化学需氧量(COD)产生量减少约200万 吨、排放量减少约20万吨、能耗降低10%以上、节约 用水10%以上。

《生物产业技术》:几乎所有已知的有机反应类 型都能找到相应的生物催化反应过程,那么就整体工 艺而言,我国如何实现以生物催化为核心的生物技术 的产业化?

杨立荣:近些年,国内针对生物催化剂工程及 生物催化过程工程中的科学问题与关键技术开展了大 量的研究工作,并成功地对部分工业过程进行了绿色 改造。然而,作为一个相对新的领域,生物催化技术 的发展仍不成熟,就基于生物技术的“绿色化工”过 程而言,开发高效和相容性好的生物催化剂的能力和 手段仍然有限,生物催化技术和化学催化技术交叉融 合成功的工业过程还为数不多。因此,我国亟需围绕 关键科学问题开展基础研究,主要集中在以下两个方 面。①工业属性高效生物催化剂的设计与开发。生物 催化剂所固有的催化活性、专一性、稳定性等局限性 问题,尚难以适应实际工业过程的要求,迫切需要进 行面向绿色化工的新型生物催化剂的开发;针对绿色 化工系统,进行目标导向性的生物催化剂的高效开发 和功能强化,实现“量体制酶”。②工业属性生物催 化剂的过程集成与调控。生物催化剂的工业属性需要 与之相适应的反应系统以及相应的微环境与过程相互 调控才能得以实现,应针对绿色化工过程,建立高 效、经济的反应系统,对催化过程实行有效调控,实 现“酶尽其用”。

从目前产业的发展态势看,生物催化与转化技术 的应用呈现鲜明的层次特征。在高端领域,充分发挥 生物催化剂的立体选择性、区域选择性和化学选择性 等优势,拓展其在医药中间体等高附加值精细化学品 制造中的应用;在中端领域,以生物质为原料生产生 物材料、大宗化学品,实现CO2减排,减缓温室效应; 在低端领域,大力发展“低碳经济”,利用低劣生物 质资源生产生物能源,降低污染,变废为宝,实现节 能减排。据著名的精细化学品生产商Evonik公司(原 Degussa公司)预测,生物催化和生物转化技术在精 细化学品中的应用比重将由目前的15%上升至2020年 的60%。我国在生物催化与生物转化领域研究具有优 势,应该合理布局其在高、中、低端各领域的基础研 究和应用开发,取得核心技术,实现产业化应用,占 领制高点。

《生物产业技术》:近年来,生物制造手性化学 品领域取得了许多令人瞩目的进展,特别是在生物制 药手性化学品和医药化学品等高端领域,请您谈一谈 这方面的基础研究和应用情况。

杨立荣:“十二五”期间国家重大基础研究计划 (“973”计划)设立了“生物制造手性化学品的科学 基础”项目,该项目围绕手性生物制造的分子机理、 手性生物合成反应的调控机制和手性生物制造系统的 设计原理与方法等关键科学问题,在生物制造手性化 学品方面进行了卓有成效的基础研究。成功解析了一 批酶蛋白结合手性小分子复合物的空间结构,如环氧 水解酶、羰基还原酶、异戊二烯转移酶、脂肪酶等; 阐明了一些酶活性区域关键位点与小分子相互作用关 系,如环氧水解酶底物通道识别理论、羰基还原酶辅 酶空间位阻机制、脂肪酶手性识别新机理等。在此基 础上,还针对手性用酶的底物通道、辅酶位阻和分子 手性识别位点进行理性设计和分子改造,显著提高了 催化活性、底物选择性和立体选择性;以还原、酯 化、水解、缩合等反应为对象,阐明环境因素对生物 催化过程的影响及调控机制,实现了反应路线和性能 的精确设计和有效调控;成功构建了一批多酶耦联催 化反应体系和化学-酶耦联催化反应体系,合理融合不 同的生物转化过程和化学转化过程,实现了酶-化学级 联反应过程的理性设计和集成。 项目还以他汀类药物、手性农药等重要手性化学 品或中间体的生物制造为目标,从手性砌块、基元反 应、模块设计、系统重构等多个层次研究模块组装、 优化和调控过程中存在的反应与传质问题,阐明催化 体系中的手性识别、手性传递规律,建立了包括复杂 手性合成系统的重构与优化方法,重构了一批手性化 学品的生物合成过程,并成功进行了产业应用示范。

《生物产业技术》:用生物制造定向制造手性产 品因其高选择性与环境友好性,在工业可持续发展中 显示巨大的潜力,未来该绿色工艺的应用前景如何?

杨立荣:现代经济的发展必须走出一条低能耗、 低污染、高效益的节约型经济发展道路,而具有环境 友好、过程高效、可持续发展等显著特点的生物加工 是新一代物质加工方式的必然选择。以生物催化为核 心的工业生物技术在社会可持续发展的技术体系中的地 位已经被提到空前重要的战略高度,以高立体选择性酶 为主要手段的手性生物催化已成为国内外科学家的研究 热点。制约生物加工发展及实现工业化进程的关键因素 是生物催化体系的适应性以及生物催化过程的稳定性。 如何发现和认识生物催化剂及其催化机制,并以此构建 具有广泛适用价值的生物催化体系,以及通过过程调节 提高生物催化的稳定性和效率,对基于生物技术的精细 化学品绿色制造技术的产业化应用是非常重要的。

近年来, 随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学的 发展,高通量生物催化剂筛选技术、生物催化剂改造的 分子设计和定向进化技术、现代过程工程技术等领域的 进步,越来越多的新酶或新功能的酶被发现、研究和制 备。生物合成已成为天然或非天然化合物合成的重要工 具,并不断应用于现代精细化学品的合成中,这极大地 推动了生物催化技术的发展,加快了精细化学品绿色制 造技术的产业应用进程。生物催化技术正在演变成可以 使合成化学家在使用生物催化技术时像使用其他合成技 术一样方便,并开始广泛地为化学家和工业界所接受, 其应用前景是非常广阔和明确的。